医疗器械生产中关键工序与特殊过程：定义、要求与管控策略

一一

来源：微信公众号：做导管的小白，2025年7月1日，链接：https://mp.weixin.qq.com/s/bRPrUNGBcizzixJdGvcVWw

1.关键工序与特殊过程的定义与区别

关键工序是指对产品质量起决定性作用的工序。这些工序往往直接影响产品的关键性能和安全性，旦失控可能导致产品不合格或严重后果。例如，口罩生产中的耳带焊接和内包装封口工序，直接决定口罩的佩戴可靠性和无菌屏障完整性，属于关键工序。又如血管支架的激光切割、X射线机的调试、IVD试剂的称量配制等，均对产品最终质量和性能起决定作用，因此被视为关键工序。关键工序通常具有明确的工艺参数要求，需要严格控制以确保输出符合规范。

特殊过程(又称为特殊工序)则是指通过检验和试验难以准确评定其质量的过程。这类过程的输出结果无法在后续生产中通过常规检测手段完全验证，其潜在缺陷可能在产品使用或交付后才显现。例如，无菌医疗器械的最终灭菌过程，无法逐一检测每件产品是否无菌，只能通过过程参数和生物指示剂间接验证；又如金属零件的热处理、塑料件的注塑成型、电子线路的焊接等，其内部质量(如应力分布、微观结构、焊点强度)难以通过简单的外观或尺寸检查来判断。因此，特殊过程的质量保证主要依赖于过程本身的控制和预先的确认。

两者的区别：关键工序强调对质量的”决定性影响”，关注该工序是否关系到产品关键特性的达成：而特殊过程强调对质量的”不可检验性”，关注该工序的结果是否无法通过后续检测充分验证。换言之，关键工序回答的是”这一步是否非常重要”，特殊过程回答的是”这一步结果是否测不出来”。一个工序可能只是关键工序而不特殊，也可能只是特殊过程而不关键，当然也可能两者兼具。例如，手术剪刀刃口的打磨是关键工序(刃口锋利度直接影响手术效果)，但并非特殊过程(可通过显微镜测量角度来100%检验)；反之，轮椅轮胎防滑纹的压制是特殊过程(纹路深度需破坏轮胎才能测量)，但一般不视为关键工序(纹路稍浅主要影响舒适度而非安全)。再如心脏支架的激光切割，则既是关键工序(精度决定性能)又是特殊过程(内部质量需借助X光等无损检测抽检)。因此，企业应分别从”重要性”和”可测性”两个维度来识别和区分关键工序与特殊过程。

2.关键工序与特殊过程的判定依据与典型案例

关键工序的判定依据：在实际生产中，企业通常依据以下原则来判断某工序是否为关键工序：

·影响产品核心质量：该工序对最终产品的质量、性能、寿命、可靠性、安全性等有直接影响。例如植入器械的关键尺寸加工、无菌屏障的形成等。
·形成关键/重要特性：该工序形成产品的关键特性或重要功能特性。如骨科植入物的热处理赋予其力学性能，属于关键特性形成过程。
·高价值或高风险产品：针对价值昂贵或安全性至关重要的产品，其生产工序通常视为关键。例如心脏起搏器的装配工序。
·工艺复杂或难度大：工艺操作难度大、技术要求高，容易出错或不稳定的工序。如精密电子器件的微焊接、生物材料的无菌灌装等。
·质量不稳定或问题多：历史上质量波动大、不良率高或曾发生过质量事故的工序。这类工序需要重点监控以防止再次出现问题。
·经济影响重大： 一旦该工序出现质量问题，将造成重大经济损失或召回风险。例如大型医疗设备的总装调试，一旦不合格将导致整机报废。

通过上述标准，企业可以系统地识别出生产流程中的关键工序，并将其列入工艺文件进行重点控制。

特殊过程的判定依据：判定特殊过程的核心在于评估工序输出的可验证性。常见的判定准则包括：

·无法直接检验内在质量：产品的内在质量特性无法通过常规检测直接获得，必须采用破坏性试验或昂贵的无损检测手段才能评估，从而只能通过控制过程参数来间接保证质量。例如材料的内部组织结构、零部件的疲劳强度等。
·检测手段复杂或不经济：对产品质量特性的检验需要复杂的方法或高精度仪器，实施起来不现实或成本过高。例如要求100%进行X射线探伤或长时间寿命测试，经济上不可行。

缺陷在使用后显现：即使进行抽样检验，潜在的缺陷可能在产品使用过程中才暴露出来。例如植入器械的长期生物相容性问题，无法在出厂前完全验证。

当某工序符合以上特征之一时，通常应将其识别为特殊过程。在医疗器械生产中，常见的特殊过程包括：灭菌过程(如湿热灭菌、EO灭菌)、无菌装配与包装(如无菌产品的末道清洗、烘干和初包装封口)、焊接与熔接(如金属件的氩弧焊、塑料件的热板焊接)、热处理(如钛合金的固溶时效处理)、注塑成型(如医用导管的挤出成型)、冻干工艺(如生物制品的冷冻干燥)等。这些过程由于结果难以事后验证，均需在生产前进行充分的确认，并在生产中严格监控过程参数

3.关键工序与特殊过程的管控要求与验证方法

管控要求：针对关键工序和特殊过程，医疗器械法规和质量管理体系标准提出了明确的控制要求。我国《医疗器械生产质量管理规范》第四十六条规定，企业应当在工艺规程和作业文件中明确关键工序和特殊过程。对关键工序，需建立详细的作业指导书，明确工艺参数和操作要求，并在生产过程中设立过程检验点进行监控。例如，在IVD试剂配制完成后增加中间检测，以确保关键浓度符合要求。对特殊过程，企业必须进行过程确认(process validation) ， 证明该过程在规定参数下能持续产出合格产品。确认活动应形成文件和记录，包括确认方案、方法、操作人员、结果评价和再确认等内容。同时，特殊过程的操作人员应经过培训和资格鉴定，确保其能力满足要求。

验证方法：针对关键工序和特殊过程，常用的验证和确认方法包括：

·工艺验证(Process Validation)：一般指对关键工序和特殊过程进行系统性的验证活动，以证明工艺持续稳定。对于关键工序，工艺验证通常侧重于证明在规定工艺参数下能连续生产出符合要求的产品，可通过多批次试生产并检测关键质量指标来进行。对于特殊过程，工艺验证往往等同于过程确认，需按照”安装确认(IQ)-运行确认(OQ)-性能确认(PQ)“三个阶段进行。IQ阶段确认设备的安装符合设计要求并文件化；O阶段确认设备在预定控制下运行正常，能使产品达到规定要求；PQ阶段则在实际生产条件下验证设备持续稳定地产出合格产品。通过这三个阶段的验证，可以确保特殊过程的设备和工艺能力满足预期。

·过程确认(Process Qualification)：这是针对特殊过程的专门确认活动。确认过程中通常要进行最差条件测试和重现性测试，即有意将工艺参数调整到接近极限的条件，观察过程是否仍能产出级合格产品，并多次重复以验证一致性。例如，在灭菌过程确认中，会选择最难灭菌的产品装载方式和最不利的工艺参数组合进行验证，以证明在此极端情况下仍能达到灭菌效果。确认完成后，应制定确认报告，总结验证结果并明确正常生产时的工艺参数控制范围。只有经过确认并批准的特殊过程，才能正式用于生产。

·持续监控和再验证：关键工序和特殊过程在日常生产中需实施严格的监控措施。对关键工序，应按规定频次监测其工艺参数和产品质量特性，例如首件检验、巡检、在线测量等，确保过程始终受控。对特殊过程，除了监控过程参数(温度、时间、压力等)外，还应保留完整的生产记录和参数记录，以便追溯。如果出现设备维修、工艺变更、材料更换等可能影响过程能力的情况，或者经过一段时间生产后，企业应进行再验证/再确认，以确保过程仍然保持验证状态。例如，灭菌设备大修后需重新进行性能确认，焊接工艺参数调整后需重新验证焊接强度等。通过持续的监控和定期再确认，能够及时发现过程漂移或能力下降的趋势，采取纠正措施，保证关键工序和特殊过程始终处于受控和验证的状态。

4.风险管理在关键工序与特殊过程中的应用策略

医疗器械行业普遍采用基于风险的思维来管理生产过程，根据各过程的风险程度实施差异化的控制。关键工序和特殊过程往往关联着较高的风险，因此风险管理工具在这些环节的应用尤为重要。常用的策略包括：

·过程失效模式与影响分析(PFMEA)：PFMEA是一种系统的风险评估方法，通过分析生产过程中每一步可能的失效模式、原因和影响，评估风险优先级，并制定预防/纠正措施。在医疗器械生产中，PFMEA常用于识别关键工序和特殊过程中的潜在风险点。例如，针对灭菌这一特殊过程进行PFMEA分析，可以识别出如”灭菌温度未达到设定值”的失效模式，评估其可能导致的后果(产品未灭菌合格)以及发生概率和可检测性，计算风险优先数(RPN)。如果RPN较高，说明风险不可接受，需要采取改进措施，如增加温度监控报警、使用生物指示剂验证等。通过PFMEA，企业可以在设计和生产阶段预先发现高风险过程，并针对性地加强控制，从而降低产品不合格和患者伤害的风险。
·风险控制措施：针对通过风险分析识别出的关键工序和特殊过程风险，企业应制定并实施相应的控制措施。这些措施可能包括：加强过程监控(如增加参数记录频次、引入在线传感器监测)、改进设备或工艺(如升级自动化装置减少人为差错、优化工艺参数提高稳定性)、增加检验或验证(如对关键工序的产品实施100%全检，对特殊过程产品进行抽样破坏性测试以验证过程有效性)、人员培训和资质管理(确保操作和检验人员经过充分培训并考核合格) 、以及建立SOP和应急程序(明确异常情况的处理流程，如过程偏离时的纠正和产品隔离措施)等。通过这些措施的落实，将风险降低到可接受水平。
·持续风险管理：风险管理不是一次性活动，而是贯穿于产品生命周期的持续过程。企业应定期回顾关键工序和特殊过程的质量数据和趋势，例如通过过程能力分析(CPK)评估关键尺寸的波动情况，通过趋势分析监测灭菌过程的生物指示剂阳性率等。如果发现风险有升高趋势或新的潜在风险出现，应及时更新PFMEA并采取措施。此外，在产品变更控制中也应融入风险评估：任何对关键工序或特殊过程有影响的变更(如设备更换、工艺参数调整、材料代用等)，都需要评估其对产品安全性和有效性的潜在影响，并在必要时重新进行验证或确认。通过持续的风险识别、评估和控制，企业能够动态地保持对关键工序和特殊过程的有效管理，将风险始终处于受控状态，确保医疗器械产品的安全有效。
5.关键工序与特殊过程在医疗器械生产质量管理中的实践应用

在医疗器械生产质量管理实践中，关键工序与特殊过程的管理需要融入日常运营的各个环节，包括文件记录、人员培训、设备管理以及变更控制等方面。

·文件记录：建立完善的文件体系是管控关键工序和特殊过程的基础。企业应在工艺文件(如工艺流程图、工艺规程)中明确标识关键工序和特殊过程的位置和名称。每个关键工序需编制详细的作业指导书(SOP)，规定操作步骤、工艺参数范围、注意事项等；特殊过程则除了SOP外，还需有经过批准的过程确认方案和报告。生产过程中，必须保留完整的记录：关键工序的操作和检验记录、特殊过程的参数监控记录和操作人员签名等。这些记录不仅用于过程追溯，也是证明过程受控和产品符合要求的客观证据。例如，灭菌过程记录应包括温度/压力曲线、持续时间、生物指示剂结果等，所有记录需按规定归档保存，以备监管检查和内部审核。

●人员培训：人员是影响过程质量的重要因素。对于关键工序和特殊过程，企业应确保操作人员具备相应的技能和资质。培训内容应涵盖：相关的法规要求和质量意识、工艺原理和参数意义、操作步骤和注意事项、异常情况的识别与处理等。例如，对灭菌操作员不仅要培训设备操作，还要培训微生物知识和灭菌原理，使其理解为何必须严格遵守参数设置。培训后应进行考核，合格者方可上岗操作关键工序或特殊过程。此外，应建立人员资格档案，记录培训和考核结果，定期复训以更新知识和技能。对于特殊过程，有些企业还实行双岗制或复核制，重要操作由两人核对执行，以降低人为差错风险。通过强化人员培训和资质管理，可以最大程度减少人为因素对关键工序和特殊过程质量的不利影响。
●设备管理：设备的状态直接关系到过程输出质量。企业应对关键工序和特殊过程所使用的设备实施严格的管理和维护计划。首先，设备在投入使用前必须经过安装确认(IQ)和运行确认(OQ)，确保其性能符合要求。对于特殊过程的设备(如灭菌柜、注塑机)，还需通过性能确认(PQ)证明其在实际生产条件下能持续稳定运行。其次，日常生产中应按照预防性维护计划对设备进行保养,定期校准关键仪表 (如温度计、压力表),保证设备始终处于良好状态。一旦设备出现故障或维修,在重新投入使用前应对相关过程进行再确认,例如灭菌设备维修后需重新进行生物指示剂挑战试验以确认灭菌效果不受影响。企业还应建立设备运行日志和故障记录,对关键设备的运行参数和异常情况进行监控分析。通过完善的设备管理,可以降低因设备问题导致关键工序或特殊过程失控的风险。
·变更控制:医疗器械生产中的任何变更都可能影响产品质量,因此必须对关键工序和特殊过程相关的变更实施严格控制。企业应建立变更控制程序,明确变更的申请、评估、审批和实施流程。当涉及关键工序的工艺参数调整、设备更换,或特殊过程的方法改变、材料变更时,需要评估变更对产品安全性、有效性和质量的潜在影响。如果评估认为风险较高,应在变更实施前重新进行验证或确认活动。例如,更改灭菌工艺参数需重新做灭菌确认,更换关键工序的刀具需验证加工尺寸的一致性等。变更实施后,还应做好记录和跟踪,确保相关文件(如工艺规程、SOP、PFMEA) 及时更新,并对相关人员进行培训。通过规范的变更控制,可以避免因不当变更而引入新的质量风险,保证关键工序和特殊过程始终处于受控状态。

综上所述,医疗器械生产中的关键工序和特殊过程需要企业从定义识别、判定依据到管控措施进行系统管理。在实践中,企业应结合自身产品和工艺特点,运用风险管理工具识别高风险过程,制定严格的控制计划和验证方案,并通过完善的文件记录、人员培训、设备管理和变更控制等措施确保这些过程持续稳定受控。只有这样,才能有效降低产品质量风险,保障医疗器械的安全有效,满足法规要求和患者期望