医疗器械关键工序与特殊过程的全解析；安装确认、运行确认、性能确认

一一

来源：微信公众号“Quest Xu”  “医疗器械创新工坊”  ，2026.1.26
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在医疗器械制造领域，关键工序与特殊过程的识别、控制及验证是质量管理体系（QMS）的核心环节，直接决定产品安全性、有效性及法规符合性。二者概念常被混淆，但在法规要求、管控逻辑及验证方式上存在明确边界。

三大法规体系下的定义与核心

关键工序与特殊过程的定义源于法规对产品风险管控的核心诉求，不同体系表述虽有差异，但核心逻辑一致——均以“风险影响”和“可验证性”为划分核心。

FDA QSR 820（美国质量体系法规）

QSR 820未直接使用“关键工序”“特殊工序”中文术语，而是通过“关键步骤”（Critical Steps）和“特殊过程”（Special Processes）界定管控范围，强调过程对产品质量的影响及验证必要性。

关键步骤（Critical Steps）：无单独明确定义，隐含于§820.70（生产和过程控制）条款中。指生产过程中可能导致产品规格偏离、进而影响安全性或有效性的步骤。法规要求对该类步骤建立过程控制程序，监控工艺参数及组件/产品特性，确保输出合格后方可转入下道工序。其识别核心是“对产品质量的潜在影响程度”，通常与关键质量属性（CQAs）直接关联。

特殊过程（Special Processes）：在§820.75（过程确认）中明确界定，指“过程结果无法通过后续检验和测试充分验证”的过程。法规强制要求该类过程需通过高度可靠的验证（Validation）并按既定程序批准，核心诉求是“通过过程管控替代结果检验”，典型案例包括灭菌、焊接、热处理等。

ISO 13485:2016（国际医疗器械质量管理体系标准）

ISO 13485以风险管理为核心框架，明确“特殊过程”定义，通过过程控制条款间接覆盖“关键工序”要求，与QSR 820逻辑一致但更强调体系化管控。

关键工序（Critical Processes）：标准未单独定义术语，但在7.5.1.1（生产和服务提供的控制-补充）中明确要求“控制影响产品要求符合性的过程”。结合ISO 14971风险管理标准，关键工序特指“对产品关键质量属性（CQAs）有直接影响、或对后续过程有重大影响”的工序，其识别需通过失效模式与影响分析（FMEA）评估风险等级，高风险步骤自动纳入关键工序管控。

特殊过程（Special Processes）：在7.5.6（过程确认）中明确定义为“生产和服务提供过程的输出结果无法通过后续监视或测量验证”的过程。标准进一步细化确认要求，包括过程评审与批准、设备认可与人员资质、方法程序与接收准则、统计技术应用、记录留存、再确认及过程变更批准等7项核心内容，覆盖过程全生命周期。

NMPA GMP（中国医疗器械生产质量管理规范）

中国GMP及附录（如《无菌医疗器械》《植入性医疗器械》）采用更直白的术语定义，贴合国内制造业管控习惯，明确区分关键工序与特殊过程的管控边界，且要求更具体。

关键工序（Key/Critical Processes）：在总则及现场检查指导原则中明确定义为“直接影响医疗器械成品质量的安全性、有效性的生产工序”。其识别需结合产品技术要求，聚焦于直接决定产品核心性能（如电生理导管的导电性能、柔韧性）和安全指标（如生物相容性、无菌性）的步骤，管控重点是设置质量控制点（QCP），强化过程监控与结果检验。

特殊过程（Special Processes）：在《无菌医疗器械》附录第十七条中定义为“过程的结果不能通过其后的检验和试验完全验证”的生产工序。标准明确典型案例包括灭菌过程、清洁处理、防腐处理、焊接、退火、电镀、无菌灌装、密封等，强制要求该类过程必须进行确认并留存完整记录，包括确认方案、方法、结果评价及再确认等内容。

三者本质均以“风险管控”为核心，差异主要体现在术语表述与管控侧重：QSR 820侧重强制验证要求，ISO 13485侧重体系化与风险管理融合，NMPA GMP侧重实操性与案例明确。但共识在于：特殊过程一定是关键工序，而关键工序未必是特殊过程，特殊过程的管控等级高于关键工序。

关键工序与特殊过程的验证

验证方式的选择核心取决于“过程输出能否通过后续检验验证”，二者在管控逻辑、方法及法规要求上形成明确区分，行业实操中需严格对应，避免混淆。

关键工序：工艺验证（Process Verification）。工艺验证的核心是“通过结果检验证明过程符合性”，即通过检查并提供客观证据，证明工序按规定参数运行时，输出结果持续符合产品质量标准。该方式适用于输出可通过非破坏性、低成本检验验证的关键工序，如电生理导管的尺寸、电极粘接（可通过拉力测试、外观检查验证）。

特殊过程：过程确认（Process Validation/Qualification）。过程确认的核心是“通过过程能力证明结果可靠性”，即因无法通过后续检验验证输出（检验具有破坏性、高成本），需通过系统验证证明过程本身具备持续稳定产出合格产品的能力。该方式强制适用于特殊过程，且需遵循IQ/OQ/PQ三阶段验证框架，如环氧乙烷灭菌、无菌包装密封过程。

核心区别对比

过程确认（IQ/OQ/PQ）全流程解析

对于特殊过程，IQ/OQ/PQ三阶段确认是全球法规公认的核心框架，需严格遵循“安装→运行→性能”的递进逻辑，确保过程从设备到实际生产的全链条可控。

安装确认（IQ - Installation Qualification）

IQ是确认的基础环节，核心目标是“证明设备按设计要求正确安装、符合法规及技术标准”，确保设备“安对了”。

核心内容包括：

• 设备基础信息核对：型号、序列号、技术参数与采购合同/设计规范一致，设备合格证、说明书等技术文件齐全归档。
• 安装环境验证：安装位置、温湿度、洁净度、电源、气源、水源等符合设备运行及生产工艺要求（如灭菌柜安装环境需满足洁净区等级）。
• 公用工程连接确认：电、气、水等管路连接正确，无泄漏，压力、流量等参数符合设备要求。
• 安全与合规验证：安全防护装置（如报警系统、紧急停机装置）功能正常，设备符合CE、FDA等认证要求，计量器具（如温度计、压力表）已完成校准并在有效期内。
• 文件归档：整理安装记录、校准证书、技术文件、人员培训记录等，形成IQ报告并批准。
  
  

运行确认（OQ - Operational Qualification）

OQ是确认的核心环节，核心目标是“证明设备在空载或模拟负载下，能在规定操作范围内稳定运行”，确定设备“能正常用”并界定参数边界。

核心内容包括：

• 功能完整性测试：设备各组件（如传感器、控制器、执行机构）功能正常，报警、联锁系统响应准确，软件权限、审计追踪功能符合数据完整性要求（如21 CFR Part 11）。
• 关键工艺参数（CPPs）验证：识别并测试影响过程结果的核心参数（如灭菌温度、时间、压力），验证参数调控精度、稳定性，确定“运行范围”（Operating      Range）与“控制范围”（Control Range）。
• 极限条件挑战测试：在参数上下限（如最高/最低温度、最大/最小负载）下运行设备，验证设备仍能满足基本性能要求，无故障或参数漂移。
• 人员资质确认：操作人员已完成培训并通过考核，熟悉设备操作及应急处理流程。
• 文件输出：形成OQ报告，明确参数控制范围、操作规范，为PQ阶段提供依据。
  
  

性能确认（PQ - Performance Qualification）

PQ是确认的最终环节，核心目标是“证明设备在真实生产条件下，能持续稳定产出符合质量标准的产品”，验证过程“能用好”。

核心内容包括：

• 模拟真实生产场景：使用真实产品、原材料、操作人员及生产负载，按OQ确定的参数范围运行。
• 多批次连续性验证：通常要求连续生产3个商业化规模批次（FDA、NMPA均认可该惯例，高风险产品可增加至5批），全面检测产品质量指标（包括CQAs及特殊过程特有指标，如灭菌后的无菌性、内毒素）。
• 过程能力评估：通过统计分析（如Cpk值、过程稳定性分析）证明过程具备持续稳定产出合格产品的能力（通常要求Cpk≥1.33）。
• 异常情况处理：记录验证过程中的偏差，评估对产品质量的影响，必要时重新验证。
• 文件输出：形成PQ报告，批准后作为过程正式运行的依据，明确过程参数、操作规范及质量标准。
  
  

验证参数、样本量的选择

验证参数与样本量的选择需基于“风险评估+统计学依据”，避免主观随意性，确保验证结果的可靠性与法规符合性。

验证参数（CPPs）选择

参数选择的核心是“识别对产品质量有显著影响的输入变量”，需结合科学知识与风险管理，具体步骤如下：

• 识别关键质量属性（CQAs）：通过设计开发输出、产品技术要求及临床需求，明确产品必须满足的核心质量指标（如电生理导管的导通性、生物相容性）。
• 反向推导潜在影响参数：采用鱼骨图、头脑风暴等方法，召集工艺、质量、设备工程师，列出所有可能影响CQAs的输入变量（包括设备参数、原材料特性、环境条件、人员操作等）。
• 风险评估排序（FMEA）：对每个变量进行失效模式与影响分析，评估“严重度（S）×发生概率（O）×可检测性（D）”风险优先级（RPN），高RPN变量（通常RPN≥80）定为关键工艺参数（CPPs），需在验证中严格控制并监控。
• 参数范围界定：通过OQ阶段的极限测试，确定CPPs的运行范围与控制范围，控制范围需在运行范围内，确保参数波动不影响产品质量。
  
  

如：电生理导管焊接过程，CQAs为焊接强度、导电性能，CPPs包括激光功率、焊接速度、离焦量、焊接时间，需通过FMEA评估确定各参数的控制范围。

样本量选择

样本量需满足“统计学显著性+法规要求”，结合检验类型（破坏性/非破坏性）、风险等级及产品类型确定，具体原则如下。

PQ批次数量：

• 常规要求：连续3个商业化规模批次，这是FDA、NMPA、ISO公认的最低标准，用于证明过程的重现性。
• 特殊调整：高风险产品（如植入式器械）、新工艺或复杂过程，可增加至5-10批；成熟技术转移、低风险产品，可结合历史数据减少至1-2批，但需提供充分的科学论证。
  
  

每批抽样量：   

• 破坏性检验（如无菌测试、焊接强度测试）：参考ANSI/ASQ Z1.4（计数型）、Z1.9（计量型）抽样标准，结合置信水平（通常95%）与可靠性要求确定。
• 非破坏性检验（如尺寸、外观、电性能）：关键指标采用100%全检；一般指标采用抽样检验，抽样方案需在验证方案中明确，确保样本具有代表性。
• 过程能力分析：计算Cpk值时，每个CPPs至少需30-50个数据点，确保统计结果可靠。
  
  

再验证与再确认的触发及执行

过程验证/确认不是一次性活动，需通过再验证/再确认持续维持过程受控状态，确保过程变更或环境变化后仍能满足质量要求。

根据FDA、ISO 13485及NMPA要求，出现以下情况需启动再验证/再确认：

• 重大变更：设备更换/大修、工艺参数调整、原材料/供应商变更、生产场地迁移、软件升级、包装材料变更等。
• 趋势异常：通过过程监控数据、偏差分析、产品质量回顾（APQR）发现不利趋势（如灭菌合格率下降、清洁残留超标、参数漂移）。
• 定期回顾要求：无变更情况下，按内部程序文件规定定期进行，通常特殊过程每1-3年一次，关键工序每2-5年一次，具体周期基于风险评估确定（高风险过程缩短周期）。
• 法规更新：相关法规、标准更新，需验证过程是否符合新要求。
• 客户投诉/不良事件：因过程问题导致客户投诉或不良事件，需通过再验证排查过程风险。
  
  

再验证/再确认的深度需结合触发条件确定，避免过度验证或验证不足：

• 全面再确认：适用于重大变更（如设备更换、场地迁移），需重新执行完整的IQ/OQ/PQ流程，确保过程全链条可控。   
• 仅PQ：适用于参数微调、小范围设备维护，无需重新执行IQ/OQ，仅通过1-3批PQ验证新参数或维护后过程的稳定性。
• 仅OQ/PQ：适用于软件升级、控制系统变更，需验证设备运行能力及实际生产性能，无需重新执行IQ。
• 回顾性再验证：适用于无变更但需定期回顾的过程，通过分析过去1-2年的生产记录、检验数据、偏差记录、过程监控数据，证明过程持续受控。该方式适用于关键工序，特殊过程需结合部分PQ验证。
• 文件输出：再验证/再确认完成后，形成报告，明确结论与后续管控要求，更新相关程序文件（如SOP、工艺参数表）。
  
  

要点总结

• 精准识别：通过FMEA风险管理，先识别关键工序，再从关键工序中剔除可验证的步骤，剩余即为特殊过程，确保无遗漏、无错判。
• 合规验证：特殊过程必须执行IQ/OQ/PQ全流程确认，关键工序按需执行工艺验证，验证方案需经质量部门批准，记录完整可追溯。
• 动态管控：建立过程监控体系，实时监控CPPs，定期开展趋势分析，及时发现异常并启动纠正预防措施。
• 持续合规：结合年度产品质量回顾，评估再验证/再确认周期，确保过程符合法规、标准及产品质量要求。